В основе эффективности периферических артериолярных и венозных вазодилататоров ле¬жит их способность увеличивать ударный выброс без изменения сократимости миокарда в результате уменьшения постнагрузки, а также снижать давление наполнения и КДО желудочков и, как следствие, уменьшать симптомы венозного застоя в легких за счет уменьшения венозного притока к сердцу.
Среди периферических вазодилататоров центральное место за¬нимают ингибиторы АПФ, что обуслов-лено их способностью соче¬тать артериоло- и веновазодилатирующее действие с ингибированием других небла-гоприятных эффектов ренин-ангиотензин-альдостероно¬вой системы, активность которой при застойной сердеч-ной недоста¬точности значительно повышается (W. Parmley,1989, и др.). Это со¬провождается, в частности, уве-личением образования ангиотензина II, направленным на поддержание сердечного выброса, что влечет за собой дальнейшее повышение постнагрузки и преднагрузки левого желудочка за счет вазоконстрикции и задержки Na+ и воды почками (табл. 14). Важное патогенетическое значение при застойной сердеч¬ной недостаточности имеет и пролиферативное действие ангиотензи¬на II (W. Schorb с соавт., 1993, и др.), что вызывает патологиче-ское ремоделирование сердца и сосудов, в первую очередь за счет стиму¬ляции интерстициального фиброза. Как фактор клеточного роста ан¬гиотензин II обладает также способностью “запускать” генетически опосредованный процесс апоптоза, то есть запрограммированной ги¬бели кардиомиоцитов (J. Sadoshima и S. Izumo, 1993).
До недавнего времени принято было считать, что основным источником ангиотензина II в организме служит неактивный анги¬отензиноген печени, который поступает в кровь и под действием циркулирующего ре-нина, образующегося в почках, превращается в прогормон — ангиотензин I. Последний под воздействием АПФ, фиксированного на наружной мембране эндотелия сосудов легких, подвергается гидролизу с образованием ак-тивного гормона — окта¬пептида ангиотензина II. Образовавшийся в крови ангиотензин II путем диффузии в интерстициальную жидкость поступает в ткани, где посредством взаимодействия со специфическими рецепто-рами клеточной мембраны вызывает изменения функции клеток.
Следует отметить, что АПФ катализирует не только образо¬вание ангиотензина II, но и расщепление брадикинина на неактив¬ные пептиды. Известно, что брадикинин обладает существенными вазодилатирующими свойствами, отчасти опосредуемыми стимуляцией образования простагландина Е2 и простациклина. Вызывае¬мая простациклином вазодилатация в свою очередь обеспечивает¬ся увеличением синтеза эндотелиального фак-тора расслабления -окиси азота (NO), образование которой, как и простациклина, из-за нарушения функции эн-дотелия при застойной сердечной недо¬статочности нарушено.
Таблица 14. Основные эффекты ангиотензина II, имеющие патогеетническое значение при за-стойной сердечной недостаточности
Орган Действие Результат
Сосуды Сокращение гладких мышц
синтеза белка, клеточ-ный рост АД и постнагрузки, суже-ние вен и преднагрузки, гипертрофия миоцитов, волокон и основного вещест-ва соединительной ткани
Симпатическая нервная система и мозговое ве-щество надпо-чечников активности АД электрической неста-бильности миокарда
Кора надпочеч-ников альдостерона Задержка Na+
Гипофиз антидиуретического гор-мона Задержка воды
Гипоталамус жажды Задержка воды
Миокард сократимости
синтеза белка, клеточ-ный рост сердечного выброса, по-требности в кислороде и энергии гипертрофия мио-карда, апоптоз кардиомиоци-тов (?) интерстициальной ткани
Почки Сокращение гладких мышц сосудов, больше эффе-рентных артериол, Na/Н+ обмена в прокси¬мальных канальцах, синтеза бел-ка, клеточный рост клу-бочковой проницаемости для белка почечного плазмотока,
клубочкового давления, задержка Na+ и воды,
пролиферация мезангия про-теинурия, пролиферация мезангия
Обнаружение всех основных компонентов системы ангиотен¬зина II — ангиотензиногена, ренина и АПФ — в паренхиме многих тканей (сердца, сосудов, головного мозга, надпочечников и др.) позволяет сейчас говорить о существовании, наряду с циркулиру¬ющей системой, также местной (тканевой) системы ангиотензи-на II. Образующийся непосредственно в органах и тканях ангиотен¬зин II может воздействовать на рецепторы соседних клеток (пара¬кринная стимуляция), рецепторы клеток, в которых он синтезиро¬вался (аутокринная сти-муляция), и на функцию внутриклеточ¬ных органелл (интракринный эффект).
Несмотря на многочисленные исследования, до сих пор не уста¬новлено, в какой степени эффективность ингибиторов АПФ при за¬стойной сердечной недостаточности обусловлена их благотворным действием на гемо-динамику, а в какой — уменьшением содержания ангиотензина II в плазме и тканях или повышением плазмен-ного со¬держания брадикинина и NO, или угнетением активности симпати¬ко-адреналовой системы.
Многочисленные многоцентровые плацебо-контролированные исследования ингибиторов АПФ у боль-ных с застойной сердечной недостаточностью, значительную часть которых составляли больные ДКМП, проде-монстрировали способность этих препаратов не толь¬ко оказывать прекрасный симптоматический эффект, но и существен¬но улучшать прогноз. Это было впервые установлено более 10 лет назад в Кооперативном Сканди-навском исследовании CONSENSUS -1 (Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study, 1987), согласно результатам которого включение в лечение больных тя¬желой застойной сердечной недостаточностью IV класса NYHA эналаприла способствовало уменьшению общей летальности к 6 мес на 40% и к одному году — на 31% (CONSENSUS Trial Study Group, 1987). Улучшение выживаемости больных с сердечной не¬достаточностью при применении эналаприла было подтверждено результатами исследования Администрации Госпиталя Ветеранов США V-HeFT-II (J. Cohn с соавт., 1991) и многоцентрового исследования SOLVD (Studies OLeft Ventricular Dys-function). В последнем иссле¬довании у менее тяжелого контингента больных, чем в CONSENSUS-I — с застой-ной сердечной недостаточностью различной степени и ФВ менее 35% — добавление к общепринятой терапии эналаприла приводило к снижению летальности на 16%, летальности вследствие сердечно-сосудистых причин — на 18% и риска смерти или госпита¬лизации в связи с ухудшением сердечной недостаточности — на 26% (The SOLVD Investigators, 1991). Следует особо отметить эффектив¬ность применения эналаприла у больных с бес-симптомной дисфунк¬цией левого желудочка в отношении предотвращения возникновения симптомов сердеч-ной недостаточности и госпитализации по этому по¬воду, частота которых уменьшилась, соответственно, на 37 и 36%. Хотя у таких больных низкого риска летальность в целом практичес¬ки не изменилась, суммарный риск смерти или развития застойной сердечной недостаточности снизился на 29% (The SOLVD Investigators, 1992). На основании результатов этих исследований и целого ряда других, менее крупных, при отсутствии противопо-казаний (непере¬носимость, симптоматическая артериальная гипотензия, гиперкалие¬мия более 5,5 ммоль/л) ин-гибиторы АПФ считаются препаратами 1 ряда при лечении застойной сердечной недостаточности как у боль¬ных ДКМП, так и при коронарогенном поражении миокарда. У асимптоматичных больных их назначают в каче-стве монотерапии, а при развитии симптомов застоя сочетают с диуретиками и сердечными гликозидами.
Лечение рекомендуется начинать после отмены препаратов ка¬лия и калийсберегающих диуретиков с пробной дозы, составляющей для каптоприла 6,25 мг, а для эналаприла (ренитека) — 2,5 мг. В пос¬ледующем, при хорошей переносимости (отсутствие головокруже¬ния и артериальной гипотензии в течение нескольких по-следую¬щих часов), переходят к регулярному приему препарата в малых дозах: каптоприла — 6,25-12,5 мг 3 раза в день, эналаприла — 2,5 мг 2 раза в день, с очень постепенным, в течение нескольких не¬дель, их увеличением до целевых или максимально переносимых.
При исходной склонности к артериальной гипотензии лечение ингибиторами АПФ лучше начинать с каптоприла как препарата с наименьшей продолжительностью действия, за 24 ч отменив диу¬ретики во избежа-ние возможной гиповолемии, потенцирующей дей¬ствие этих лекарственных средств. В таких случаях можно ис¬пользовать также периндоприл (2 мг 1 раз в день), который отли¬чается от других представителей ингибиторов АПФ отсутствием способности снижать АД в течение 24 ч после приема первой дозы (R. Mac Fadyen с соавт., 1991).
Следует отметить сравнительно высокие “желаемые” дозы ингиби¬торов АПФ, для которых доказан эф-фект в отношении выживаемости в многоцентровых исследованиях. Так, для каптоприла эта “целевая” доза со-ставляет 50 мг 3 раза в день, а для эналаприла — 10 мг 2 раза в день.
Кроме каптоприла и эналаприла, в контролированных иссле¬дованиях доказана также эффективность лизиноприла, начиная с 2,5 мг с увеличением до 20-40 мг 1 раз в день, квинаприла — с 5 до 20 мг в день в 2 приема и рамиприла — с 2,5 до 5 мг 2 раза в день. Продемонстрировано также существенное благоприятное влияние на выживаемость зофеноприла и трандолаприла в дозах, соответ¬ственно, 30 мг 2 раза в день и 4 мг 1 раз в день (J. Young, 1995; J. Cohn, 1996, и др.).
По данным отдельных прямых сравнительных исследований, эналаприл оказывал более выраженное влияние на выживаемость больных ДКМП, чем каптоприл. Оно не зависело от тяжести зас¬тойной сердечной недостаточности и было обусловлено, возмож¬но, большей степенью блокады образования АПФ под влиянием более длительно действующего препарата (Н. Pouleur с соавт., 1991, и др.). Углубленное изучение сравнитель-ной клинической эффек¬тивности отдельных представителей ингибиторов АПФ при зас¬тойной сердечной недос-таточности, однако, не проводилось.
Важным достоинством ингибиторов АПФ является их спо¬собность уменьшать подверженность боль-ных с застойной сердеч¬ной недостаточностью потенциально фатальным желудочковым аритмиям и внезапной смерти, что, по-видимому, связано как с улучшением кардиогемодинамики, так и с повышением содержа¬ния K+ в крови.
В первые дни применения ингибиторов АПФ у больных ДКМП, особенно с тяжелой сердечной недос-таточностью, можно наблюдать преходящее ухудшение выделительной функции почек с увеличением уровня креатинина в крови вследствие снижения филь¬трационного давления в клубочковых капиллярах. Этому способ¬ствует исходная дегидратация из-за применения больших доз диу¬ретиков. При улучшении гемодинамики в большинстве случаев функция почек спустя несколько дней восстанавливается. Кроме креатинина, в течение 1-й недели лечения, а затем спустя 3 и 6 мес, при необходимости чаще рекомендуется контролировать дру¬гие биохимические показатели крови, прежде всего уровни К+ и Na+ Особого внимания требуют больные с наиболее тяжелой зас¬тойной сердечной недостаточностью IV класса NYHA, принимаю¬щие большие дозы мочегонных, с исходной гипонатриемией и ги¬перкалиемией, а также почечной недостаточностью.
Кроме артериальной гипотензии, азотемии и гиперкалиемии, при¬мерно у 10% больных развивается су-хой кашель, который следует диф¬ференцировать с проявлениями венозного2 застоя в легких. Предполага¬ют, что он связан с раздражением нервных окончаний бронхов брадики¬нином, расщепление которого при блокаде АПФ нарушается. Этот кашель, однако, только в отдельных случаях достигает значительной выраженности и служит причиной прекращения лечения. Более редки¬ми осложнениями являются ангионевротический отек и дерматит.
Хотя эффективность и целесообразность самого широкого на¬значения ингибиторов АПФ как препара-тов I ряда при застойной сердечной недостаточности не вызывает сомнений, остаются нере¬шенными ряд вопро-сов, касающихся их применения у таких боль¬ных. Прежде всего это сравнительная эффективность отдельных препаратов и целесообразность их дифференцированного назначе¬ния различным категориям пациентов. Требу-ют уточнения также оптимальные дозы каждого из препаратов и критерии их достиже¬ния. В качестве последних перспективным представляется исполь¬зование оценки плазменного содержания различных натрийурети¬ческих пептидов, в частности, церебрального, которое, как было по¬казано в ряде исследований последних лет, более точно отражает наличие и выраженность сердечной недостаточности, чем показате¬ли гемодинамики. Наконец, теоретически возможен синергизм ин¬гибиторов АПФ с лекарственными веществами с иным механизмом дейст-вия, ингибирующими активность нейрогуморальных систем, такими как - и -адреноблокаторы (см. ниже) и антагонисты альдостерона. Этот вопрос, однако, практически не изучался.
Наряду с ингибиторами АПФ для лечения симптоматичной за¬стойной сердечной недостаточности у больных ДКМП применяется комбинация преимущественно венозного вазодилататора изосорби¬да динитрата (нитросорбида) и артериолярного вазодилататора гид¬ралазина (апрессина). Ее эффективность в отношении уменьшения выраженности симптомов сердечной недостаточности, улучшения показателей гемодинамики и физической работоспособности, а так¬же увеличение выживаемости пациентов с застойной сердечной не¬достаточностью II-III класса NYHA вследствие ДКМП и ИБС по сравнению с лечением плацебо была проде-монстрирована в первом кооперативном исследовании Администрации Госпиталя Ветеранов США V-HeFT-I (J. Cohn с соавт.,1986). Последующее прямое со¬поставительное исследование этой рабочей группы, V-HeFT-II (J. Cohn с соавт.,1991), показало, однако, что по выраженности способности улучшать прогноз комбинация гидра-лазин-изосорбида динитрат значительно уступала таковой эналаприла. Это, возмож¬но, связано со способностью обоих прямых вазодилататоров вызы¬вать рефлекторное повышение активности симпатико-адреналовой систе-мы, что проявляется, в частности, развитием тахикардии и за¬держки в организме жидкости, требующими меди-каментозной кор¬рекции. Меньший эффект в отношении выживаемости и большее количество побочных дейст-вий ограничивает сферу применения этих препаратов в основном случаями непереносимости ингибиторов АПФ. Нитраты — изолированно или вместе с гидралазином — можно ис¬пользовать также в дополнение к тера-пии ингибиторами АПФ в случаях упорной одышки и значительно сниженной толерантности к физической на-грузке. Эффективность такой сочетанной терапии, однако, пока не получила убедительного подтверждения.
Начальная доза изосорбида динитрата составляет 10 мг 3 раза в день, гидралазина — 10-25 мг 3-4 раза в день. При хорошей переносимости и прежде всего отсутствии артериальной гипотен¬зии, дозы постепенно уве-личивают: в среднем до 40 мг 3 раза в день и 75 мг 3-4 раза в день, соответственно. Максимальные су¬точные дозы этих препаратов составляют, соответственно, 240 и 300 мг. Во избежание развития толерантности при на-значении нитратов желательно соблюдать не менее чем 10-часовый “безнит¬ратный” интервал в ночное время.
В настоящее время применение в качестве периферических вазодилататоров a-адреноблокаторов счита-ется нецелесообразным из-за отсутствия клинического эффекта в отношении выживаемос¬ти, несмотря на улуч-шение гемодинамики при непродолжитель¬ном приеме (данные многоцентрового плацебо-контролированного исследования празозина V-HeFT-I, 1986).
Как показал ряд представительных исследований, блокаторы кальциевых каналов из группы производ-ных дигидропиридина — ни¬федипин, низолдипин, фелодипин и др., обладающие выраженными вазодилати-рующими свойствами, способны усугублять тяжесть зас¬тойной сердечной недостаточности и ухудшать выжи-ваемость таких больных (U. Elkayam с соавт., 1990; G. Francis, 1991; W. Littler, 1995). Вследствие такого небла-гоприятного эффекта, в определенной степени обусловленного, вероятно, рефлекторной активацией нейро¬гуморальных систем и некоторым отрицательным инотропным дей¬ствием, применение антагонистов кальция у больных ДКМП в каче¬стве вазодилатирующих или кардиопротекторных агентов в настоя¬щее время не рекомен-дуется (The Treatment of Heart Failure, 1997). Исключение может составлять новое производное дигидропириди-на- амлодипин (норваск), обладающий пролонгированным действием вследствие длительного, около 40-50 час, периода полувыведения из плазмы и увеличения сродства к мембранным рецепторам. К суще¬ственным пре-имуществам этого препарата по сравнению с другими дигидропиридинами относится также отсутствие рефлек-торной тахи¬кардии и отрицательного инотропного эффекта.
По данным недавно закончившегося многоцентрового плацебо-контролированного исследования PRAISE (Prospective Randomized Amiodipine Survival Evaluation, 1996), применение амлодипина в дозе 5-10 мг 1 раз в сутки в течение 6-33 мес у 1153 больных ДКМП с тяжелой застойной сердечной недостаточностью III-IV класса NYHA и ФВ меньше 30% на фоне лечения диуретиками, ингибиторами АПФ, дигоксином и нитратами способствовало умень¬шению суммарной частоты серьезных нефатальных сердечных ос¬ложнений и смерти на 31% и общей летальности на 46% по сравне¬нию с применением плацебо. Следует отметить, что подобный эф¬фект не наблюдался у больных с застойной сердечной недостаточ¬ностью коронарогенного генеза, сходной по тяжести.
По своей переносимости амлодипин практически не уступает плацебо. По данным исследования PRAISE (1996), самым частым побочным действием препарата было появление или нарастание пе¬риферических отеков, которое отмечалось в 27% случаях по сравне¬нию с 18% в группе больных, лечившихся плацебо. В це-лом, резуль¬таты этого исследования свидетельствуют о возможности усиления положительного эффекта инги-биторов АПФ, диуретиков и сердеч¬ных гликозидов у больных ДКМП с выраженной застойной сердеч¬ной не-достаточностью путем добавления к лечению амлодипина. Объяснение такого действия этого препарата еще не найдено, что не позволяет пока определить его место в терапии больных ДКМП.
Новыми перспективными периферическими вазодилататорами, способными снижать активность нейро-гуморальных систем, которые относительно недавно начали использоваться в клинике у больных застойной сердечной недостаточностью, являются блокаторы рецеп¬торов ангиотензина II 1-го типа. Теоретической пред-посылкой для создания этой группы препаратов явилось обнаружение альтернатив¬ного АПФ на пути образова-ния ангиотензина II, из-за чего при лече¬нии ингибиторами АПФ сывороточный уровень ангиотензина II ос¬тается повышенным (Н. Pouleur с соавт., 1993, и др.). В результате последовавших биохимических исследований был идентифицирован целый ряд ферментов, опосредующих образование ангиотензина II из ангиотензина I и даже прямо из ангиотензиногена. Основным из них является химаза — подобная химотрипсину протеаза. Этот фер¬мент, резистентный к ингибиторам АПФ, высоко специфичен к анги¬отензину I и не действует на другие ва-зоактивные пептиды, как АПФ, катализирующий расщепление брадикинина. Химаза содержится в сердце (мио-карде желудочков, фибробластах, тучных клетках), со¬судах, легких, печени, матке, желудке, коже. В сердце че-ловека не АПФ — зависимый путь образования ангиотензина II с помощью химазы и некоторых других фер-ментов (катепсина G и др.) обеспечи¬вает продукцию более 75% этого гормона (Н. Urata, 1990).
Установлено, что все многообразие физиологических и пато¬логических эффектов ангиотензина II (см. табл. 14) обусловлено его взаимодействием со специфическими клеточными рецепторами 1-го типа (АТ1-рецепторами). Они представляют собой классичес¬кие рецепторы, связанные с G-белками, стимуляция которых “запускает” каскад реакций, аналогичных таковым при возбужденииадренорецепторов и некоторых a-адренорецепторов.
Исходя из ключевой роли системы ангиотензина II в патогенезе застойной сердечной недостаточности и доказательств положительного влияния на ее течение и прогноз неспецифического угнетения активно¬сти этой системы с помощью ингибиторов АПФ, весьма многообещаю¬щим в отношении дальнейшего повышения эф-фективности лечения таких больных представляется принципиально иной подход к воздей¬ствию на ангиотензин II путем специфической блокады его AT-рецеп¬торов. Ожидаемые преимущества такого подхода включают:
1) более полное, по сравнению с ингибиторами АПФ, торможе¬ние активности ангиотензина II;
2) возможность уменьшения побочных эффектов лечения вслед¬ствие более высокой специфичности воздействия на систему ан¬гиотензина II. В частности, благодаря отсутствию свойственно¬го ингибиторам АПФ повышения уровня брадикинина и про¬стагландинов, при приеме блокаторов АТ1-рецепторов не развиваются кашель и ангионевротический отек. Первым представителем нового класса селективных конку¬рентных антаго-нистов АТ1-рецепторов ангиотензина II непептид¬ной природы, активных при приеме внутрь, является лозартан (козаар). Будучи наиболее изученным среди других препаратов этой группы, он с успехом применяется при ле-чении артериальной гипертензии. Опыт применения лозартана при застойной сердеч¬ной недостаточности, одна-ко, относительно невелик, и его эффек¬тивность у таких пациентов пока окончательно не определена. Имеются сведения о способности этого препарата оказывать поло¬жительное влияние на величины сердечного индекса, заклиниваю¬щего давления в “легочных капиллярах” и общего периферичес¬кого сосудистого сопротивления, то есть преднагрузку и постнаг¬рузку. Максимальный гемодинамический эффект достигается при однократном приеме 50 мг в сутки и при дальнейшем повышении дозы не возрастает (С. Sweet и Е. Rucinska,1994; I. Crozier с со¬авт., 1995). У части больных с сердечной недостаточностью он уси¬ливается при длительном (более 8-10 нед) лечении, что является важным преимуществом лозартана перед многими другими пери¬ферическими вазодила-таторами.
Наиболее крупное на сегодняшний день клиническое исследо¬вание лозартана (12,5-50 мг 1 раз в день) по сравнению с каптопри¬лом (12,5-50 мг 3 раза в день) было проведено у 722 больных в возрасте старше 65 лет с застойной сердечной недостаточностью II-IV класса NYHA в основном коронарогенного генеза и ФВ левого желудочка менее 40% (ELITE-1, В. Pitt с соавт.,1997). Как показа¬ли полученные результаты, применение лозар-тана в течение 12 мес обеспечивало большее снижение общей летальности, чем лечение каптоприлом, преиму-щественно за счет предотвращения внезапной смерти (соответственно, на 46 и 64%), при одинаковом уменьше-нии выраженности сердечной недостаточности и частоты госпитализа¬ций по поводу ее усугубления и лучшей переносимости. Углублен¬ное изучение клинической эффективности лозартана при его при¬еме в течение 3 лет является целью более репрезентативного иссле¬дования — ELITE-II, которое началось в 1997 г.
В последние годы семейство блокаторов рецепторов ангиотен¬зина II активно пополняется такими но-выми препаратами, как ибезартан, кандезартан и др., которые начинают применяться в клинике, в основном при артериальной гипертензии.
Хотя специальные широкомасштабные контролированные ис¬следования этой группы лекарственных средств при ДКМП пока не проводились, по опыту применения других препаратов, используе¬мых для лечения застойной сердечной недостаточности, есть осно¬вания ожидать, что клиническая эффективность блокаторов ре¬цепторов ангиотензина II у таких больных будет не ниже, чем при ХНК коронарогенного генеза. Окончатель-ный ответ на этот воп¬рос, однако, смогут дать только результаты специально спланиро¬ванных исследований.
