Инотропные агенты

Традиционно назначаемые больным ДКМП сердечные гликозиды эффективны лишь в случаях сопут¬ствующей мерцательной аритмии. Сила их кардиотонического дей¬ствия и клиническая эффективность у пациентов с застойной сер¬дечной недостаточностью на фоне синусового ритма до последнего времени остаются предметом дискуссии. Лишь относительно недав¬но 2 крупных клинических исследования — проспективное рандоми¬зированное исследование сердечной недостаточности (PROVED, В. Uretsky с соавт., 1993) и рандомизированное исследование эф¬фективности дигоксина в сочетании с ингибиторами АПФ (RADIANSE, M. Paoker с соавт., 1993) — показали, что отмена ди¬гоксина, назначаемого в комбинации с диуретиками (PROVED, 1993) или диуретиками и ингибиторами АПФ (RADIANCE, 1993) боль¬ным с застойной сердечной недостаточностью с ФВ левого желу¬дочка менее 35% и синусовым ритмом, часть из которых страдала ДКМП, приводила к усугублению симптомов сердечной недоста¬точности и нарушений кардиогемодинамики. Это сопровождалось снижением толерантности к физической нагрузке и, как следствие, увеличением частоты госпитализаций из-за обострения ХНК. По данным многоцентрового исследования DIG, закончившегося в 1996 г., добавление дигоксина к лечению диуретиками и ингибиторами АПФ при отсутствии влияния на общую летальность способствова¬ло значительному уменьшению частоты госпитализаций, связанных с нарастанием сердечной недостаточности, и суммарного числа слу¬чаев таких госпитализаций и летальных исходов. Этот эффект не зависел от выраженности сердечной недостаточности и был одина¬ков у больных II и III-IV классов NYHA и с ФВ более 45% и менее 45%. Считают, что благоприятное влияние гликозидов на течение сер¬дечной недостаточности в значительной мере обусловлено их способно¬стью уменьшать гиперактивацию симпатико-адреналовой системы.
С учетом результатов приведенных выше и других исследова¬ний последних лет у больных с застойной сердечной недостаточнос¬тью и синусовым ритмом, которые составляют около 70% пациен¬тов, страдающих ДКМП, сердечные гликозиды считаются препа¬ратами III ряда, которые показаны в случаях сохранения симпто-мов декомпенсации, несмотря на прием достаточных доз диуретиков и ингибиторов АПФ (см. ниже). Предпоч-тение отдают дигоксину.
Его обычно назначают амбулаторно в относительно малых дозах -0,125-0,25 мг/сут, которые вызывают уменьшение содержания норадреналина в крови, существенно не влияя на частоту сердеч¬ных сокращений, по-казатели кардиогемодинамики и физическую работоспособность. В процессе лечения необходимо контролиро¬вать плазменный уровень K+ и состояние азотовыделительной фун¬кции почек (Thetreatment of heart failure, 1997).
Для повышения инотропизма миокарда в случаях резко выра¬женной застойной сердечной недостаточ-ности предпочтительнее ис¬пользовать короткие курсы внутривенной инфузии стимулятораадренергических рецепторов добутамина или ингибиторов фосфо¬диэстеразы III. Увеличивая содержание циклического адено-зинмонофосфата в цитоплазме миоцитов сердца (добутамин, ингибиторы фосфодиэстеразы) и сосудов (ингиби-торы фосфодиэс¬теразы), эти вещества оказывают значительно более мощное, чем гликозиды, кардиотоническое действие, которое в случае ингибито¬ров фосфодиэстеразы, сочетается с прямой артериальной и веноз¬ной вазо-дилатацией.
Добутамин (добутрекс), синтетический аналог допамина, не¬посредственно стимулирует b1-адренорецепторы, не требуя, в от¬личие от допамина, освобождения норадреналина, запасы которо¬го в миокарде при застойной сердечной недостаточности зачастую истощаются. Это вызывает повышение сердечного выбро-са, сни¬жение конечно-диастолического давления в левом желудочке и косвенно как результат уменьшения ги-перактивации симпатико-адреналовой системы увеличение диуреза и периферическую вазо¬дилатацию. Вслед-ствие последнего добутамин нельзя применять в случаях выраженной артериальной гипотензии (среднее АД менее 70 мм рт. ст.). Препарат обычно назначают в относительно малых дозах (2-5, до 10 мкг/кг/в 1 мин) во из-бежание тахикардии и желудочковых аритмий. С учетом развития тахифилаксии инфу¬зию продолжают в сред-нем в течение 3-4 сут в условиях монито¬ринга показателей кардиогемодинамики, после чего делают пере¬рыв. Есть данные о сохранении достигнутого эффекта у больных ДКМП в течение нескольких последующих недель и даже месяцев (С. Leier с соавт., 1982), возможно, вследствие повышения реактивностиадренорецепторов при уменьшении выраженности зас¬тойной сердечной недостаточности.
Прерывистое введение добутамина короткими курсами реко¬мендуется больным с тяжелой ХНК, однако единого мнения о про¬должительности инфузии и последующих интервалов нет. Отсут¬ствуют и рандомизиро-ванные проспективные исследования, кото¬рые бы подтверждали эффективность этого метода.
Попытки применения в течение длительного времени таблети¬рованныхагонистов, таких как ибопа-мин и денопамин, закончи¬лись неудачей из-за быстрого развития толерантности, по-видимо¬му, обусловленной уменьшением плотностиадренорецепторов в миокарде.
Среди ингибиторов фосфодиэстеразы III наиболее широкое применение нашли амринон и милринон, обладающие примерно в 20 раз более сильным действием. Их назначают внутривенно ка¬пельно при тяжелой рефракторной сердечной недостаточности как дополнение к общепринятой терапии за исключением случаев выра¬женной артериальной гипотензии. Лечение амриноном начинают с внутривенного болюса в 0,75 мг/кг с переходом на инфузию 5-10 мкг/кг в 1 мин. Для милринона эти дозы составляют, соответствен¬но, 50 мкг/кг и 0,375-0,75 мкг/кг в 1 мин. Инфузию проводят в течение 2-3 сут, реже дольше, под мониторным контролем пока-за¬телей гемодинамики, желательно с определением давления закли¬нивания в “легочных капиллярах” и сердеч-ного выброса методом термодилюции. В результате лечения достигается увеличение сер¬дечного индекса без существенных изменений АД и частоты сердеч¬ных сокращений, уменьшение размеров полости левого желу-дочка и повышение показателей его сократимости, а также улучшение раннего диастолического наполнения (S. Brecker с соавт., 1993). Ин¬гибиторы фосфодиэстеразы хорошо сочетаются с добутамином, ока¬зывая аддитивный эффект.
В то время как результаты интермиттирующего лечения негли¬козидными инотропами в виде инфузии короткими курсами весьма положительные, эффект их длительного назначения внутривенно капельно (добута-мин) или внутрь (милринон) оказался противопо¬ложным. Так, многоцентровое проспективное рандомизирован-ное исследование влияния таблетированного милринона на выживае¬мость (PROMISE, 1991) было преждевре-менно прекращено из-за повышения на 34% летальности от заболеваний сердечно-сосудис¬той системы по срав-нению с плацебо (М. Packer с соавт., 1991). Сходные результаты были получены при применении у пациентов с тяжелой застойной сердечной недостаточностью таблетированного ксамотерола (корвина), сочетавшего в себе свойстваагониста иблокатора, несмотря на его способность оказывать положительный эффект на показа-тели сократимости и КДО левого желудочка (J. Cruickshank, 1993). Такой неблагоприятный эффект длительного повышения инотропизма миокарда объясняют проаритмическим действием увеличения внутриклеточного цик-лического аденозинмонофосфата, а также снижением плотности ^ b1-адренорецепторов в миокарде в условиях их стимуляции агонистами. Определенное зна¬чение имеет также повышение расхода макроэргов в миокарде с развитием их истощения и усугубления дисфункции миокарда.
Попытки создания новых эффективных и безопасных неглико¬зидных несимпатомиметических лекарст-венных средств, способных увеличивать сократительную способность миокарда и улучшать про¬гноз, продол-жаются. Одним из направлений этих исследований яв¬ляется повышение чувствительности сократительных бел-ков к Са2+ Предварительные результаты применения препаратов с такими свой¬ствами (пимобендан и др.) пока-зали их способность вызывать по¬вышение сократительной активности миокарда и сердечного выбро¬са у боль-ных ДКМП с застойной сердечной недостаточностью (К. Chu с соавт., 1995, и др.), однако длительные наблю-дения безопас¬ности их приема пока отсутствуют.
По данным ряда открытых исследований (К. Folkers с со¬авт., 1992, и др.), хороший эффект в отношении уменьшения выра¬женности клинических проявлений застойной сердечной недоста¬точности оказывает включе-ние в лечение коэнзима Q 10-убихинона. Он обусловлен способностью препарата устранять развивающийся у таких больных дефицит этого кофермента в миокарде, что приво¬дит к улучшению энергетических процессов в митохондриях. В то же время в двойном слепом плацебо-контролированном исследова¬нии не удалось обнару-жить какого-либо влияния приема убихинона на показатели гемодинамики и толерантность к физической на-груз¬ке 25 больных ДКМП с застойной сердечной недостаточностью IIll класса NYHA спустя 4 мес его приема (В. Permanetter с соавт., 1992). Дать окончательный ответ об эффективности коэнзима Q позволят дальнейшие, более крупные, контролированные исследования.
К новым перспективным средствам медикаментозной терапии сердечной недостаточности относится веснаринон — хинолиновое производное, обладающее одновременно слабым ингибирующим дей¬ствием на фосфодиэстеразу III и способностью открывать Nа+-каналы, а также замедлять ток К+ из клетки и внутрь нее. Этот эффект на клеточную мембрану подобный действию антиаритмического препа¬рата соталола приводит к удлинению потенциала действия и замедле¬нию частоты сердечных сокращений. По данным рандомизированно¬го исследования, охватившего более 500 больных с застойной сердеч¬ной недостаточностью с ФВ менее 30%, значительная часть из которых страдала ДКМП, включение в лечение веснаринона в относительно небольшой суточной дозе — 60 мг — способствовало снижению леталь¬ности более чем на 50%. В то же время применение относительно больших доз препарата — 120 мг/сут — было связано с повышением летальности (A. Feldman с соавт., 1993). У 2,5% лечившихся разви¬лась нейтропения. До получения результатов крупных многоцентро¬вых исследований рекомендовать расширенное клиническое приме¬нение веснаринона, даже в малых дозах, прежде-временно.
Оригинальным подходом к лечению застойной сердечной недо¬статочности при ДКМП является стиму-ляция гипертрофии миокар¬да с помощью рекомбинантного гормона роста. Показано, что его введение в дозе 14 ЕД в неделю в течение 3 нед семи больным приво¬дило к увеличению толщины стенки левого желудочка и уменьше¬нию его КДО, что способствовало снижению конечно-систолического стеночного напряжения. Умень-шение гемодинамической перегрузки желудочка сопровождалось повышением сердечного выброса, осо¬бенно при физической нагрузке, увеличением экономичности работы сердца, приростом физической работоспособно-сти больных и улуч¬шением их клинического состояния (S. Fazio с соавт., 1996). Эти ре¬зультаты, безусловно, носят предварительный характер, и их под¬тверждение требует дальнейших углубленных исследований.