Блокаторы кальциевых каналов были впервые применены у боль¬ных ГКМП М. Kaltenbach в 1976 г. и с тех пор получили широкое распространение. Из представителей этой группы признанным препа¬ратом выбо-ра является верапамил (изоптин, финоптин), что обуслов¬лено наибольшей выраженностью его отрицательного инотропного дей¬ствия по сравнению с дилтиаземом и нифедипином (коринфаром).
Как показали многочисленные исследования, стойкое клини¬ческое улучшение при длительном приеме верапамила отмечается примерно у 65-80% больных и проявляется в уменьшении анги¬нозной боли, одышки и утомляемости при физической нагрузке. Симптоматическое улучшение наступает как при обструктивных, так и необструктивных формах ГКМП, и зачастую в случаях, реф¬рактерных к лечениюадреноблокаторами (D. Gil-ligan с соавт., 1993). D. Rosing и соавторы (1985) отметили выраженный клини¬ческий эффект верапамила в средней суточной дозе 360 мг у 60% из 227 больных, ранее безуспешно принимавших пропранолол.
Более чем у половины таких больных с высоким градиентом сис¬толического давления в левом желу-дочке в покое симптоматичес¬кое улучшение было настолько заметным, что позволило избежать хирургического лечения. Поскольку столь хорошие результаты были достигнуты в случаях неэффективно-стиадреноблокаторов, выраженность клинического эффекта верапамила при ГКМП, по-видимому, выше, чем пропранолола (В. Maron с соавт., 1987).
Клиническое улучшение под влиянием верапамила сопровож¬дается существенным — на 23-45% — приростом толерантности к фи¬зической нагрузке (D. Rosing с соавт., 1981, и др.), сохранявшимся у большинства больных спустя 1-2 года от начала лечения.
В основе клинического эффекта верапамила при ГКМП ле¬жит его способность существенно улучшать диастолическую фун¬кцию левого желудочка, что было доказано многочисленными ис¬следованиями. Как одно-кратное введение препарата, так и дли¬тельное амбулаторное лечение приводят к положительной дина¬мике пока-зателей изометрического расслабления (укорочению его продолжительности и повышению скорости) вне зави-симости от наличия или отсутствия препятствия изгнанию (R. Bonow с со¬авт., 1981; Р. Hanrath с соавт., 1982). Возрастает также скорость быстрого диастолического наполнения левого желудочка по дан¬ным ЭхоКГ и радио-нуклидной вентрикулографии, что способствует повышению диастолической податливости камеры желудочка. Это сопровождается смещением диастолической зависимости “давле¬ние-объем” книзу, то есть увеличением объема желудочка в пери¬од диастолы при несколько меньших величинах давления (R. Bonow с соавт., 1983; R. Spicer с соавт., 1984). Именно улучшение диас¬толического наполнения левого желудочка обуславливает умень¬шение диастолического давления в легочной артерии без сниже¬ния минутного объема сердца при физической нагрузке, что по¬зволяет повысить физическую работоспособность больных. Так, величина прироста толерант-ности к физической нагрузке боль¬ных, длительное время получавших верапамил, тесно коррелиро¬вала с выра-женностью положительной динамики показателей ди¬астолического наполнения левого желудочка (К. Chatterjee, 1987; М. Tendera с соавт., 1993).
Улучшение диастолического расслабления миокарда больных ГКМП под влиянием приема верапамила обусловлено двумя ос¬новными причинами. Первая — это непосредственное воздействие препарата на кардио-миоциты, что приводит к уменьшению содер¬жания цитоплазматического Са^ и увеличению скорости расслаб¬ления. Второй составляющей является уменьшение субэндокарди¬альной ишемии гипертрофированного миокар-да в результате коронародилатации и снижения его потребности в кислороде. Пос¬леднее способствует также улучшению наполнения левого желу¬дочка за счет устранения асинхронности движения его стенок в период диастолы (О. Hess с соавт., 1986).
О клинической значимости антиишемического эффекта верапа¬мила свидетельствует исчезновение де-фектов перфузии миокарда при физической нагрузке по данным сцинтиграфии с ^Tl на фоне приема этого пре-парата (Udelson с соавт., 1989; Y. Taniguchi с соавт., 1993) Показана способность терапии верапамилом, как при внутри¬венном введении, так и приеме внутрь, вызывать умеренное умень¬шение субаортальной обструкции в покое (D. Andersson с соавт., 1984; D. Kaltenbach с соавт., 1984; A. Hartmann с соавт., 1992). Способность вера-памила уменьшать величину внутрижелудочковой обструкции при физическом и эмоциональном напряжении и провокации изоп¬ротеренолом менее выражена, чем у пропранолола. Поскольку пока¬затели систолической функции левого желудочка — ФВ, максималь¬ная скорость и время изгнания, показатели конечно-систолической зависимости “давление-объем” и другие под влиянием верапамила обычно не изменяются (R. Bonow с соавт., 1981), вызываемое им сни¬жение внутрижелудочкового градиента обусловлено главным обра¬зом улучшением диастолических свойств миокарда с увеличением объема левого желудочка. Хотя непосредственный положи-тельный эффект препарата на диастолическую функцию в большинстве слу¬чаев нивелирует его способность снижать общее периферическое сосудистое сопротивление, у отдельных больных с обструктивной ГКМП вера-памил может способствовать резкому повышению гради¬ента давления за счет выраженной периферической ва-зодилатации. Это обуславливает необходимость соблюдать осторожность при на¬значении препарата и начинать лечение с малых доз.
Заслуживают внимания сведения о возможности уменьшения выраженности патологической гипертро-фии миокарда у больных ГКМП под влиянием длительного лечения верапамилом по дан¬ным ЭКГ (G. Kober с соавт., 1987) и ЭхоКГ (R. Spicer с соавт., 1984). Этого, однако, не обнаружил В. Kunkel с соавторами (1987), ис-следовавший в динамике ЭМБ таких больных на протяжении 2-5 лет непрерывного приема верапамила. Не ис-ключено, что для регрессии гипертрофии миокарда требуются большие дозы препа¬рата — 480-720 мг в сутки, — которые может переносить лишь небольшая часть больных.
Несмотря на способность верапамила вызывать симптоматичес¬кое улучшение, его длительное приме-нение, как и пропранолола, не позволяет предотвратить внезапную смерть и не улучшает прогноз, что, вероятно, связано с отсутствием в большинстве случаев его вли¬яния на эктопические желудочковые аритмии и прогресси-рование ГКМП.
При обеспечении должного контроля осложнения фармакоте¬рапии верапамилом встречаются относи-тельно редко, однако могут быть достаточно серьезными. К ним относятся прежде всего отрица¬тельные элек-трофизиологические эффекты, которые, по данным S. Epstein и D. Rosing (1981), наблюдаются в 17% случаев, в частно¬сти, синусовая брадикардия с изоритмической диссоциацией (в 11%), остановка синусового узла (в 2%), атриовентрикулярная блокада II степени типа Мобитц I (в 3%) и Мобитц II (в 1%). Развитие этих осложнений у большинства больных предотвращает рефлекторное, опосредуемое барорецепторами, повышение симптомати-ческой ак¬тивности. У части больных, однако, они не позволяют применить достаточно большие дозы верапами-ла и тем самым ограничивают его клинический эффект.
Следует отметить, что возникновение атриовентрикулярной диссоциации у больных ГКМП может ока-зывать существенное не¬благоприятное воздействие на гемодинамику. Потеря “предсердной надбавки” приводит к уменьшению наполнения жесткого левого же¬лудочка, что способно вызвать ортостатическую гипотензию и уве¬личение внутрижелудочкового градиента давления.
Возможные отрицательные гемодинамические эффекты верапами¬ла, отмечающиеся, по данным S. Ep-stein и D. Rosing (1981), в 12% случаев, включают в себя увеличение застоя в малом круге кровооб¬ращения, вплоть до отека легких, и кардиогенный шок. Эти ослож¬нения чаще встречаются при необструктивной ГКМП с высоким дав¬лением в левом предсердии и обусловлены отрицательным инотроп¬ным действием верапамила. У больных с внутрижелудочковой об¬струкцией следует иметь в виду также возможность парадоксального увели-чения субаортального градиента с увеличением конечно-диасто¬лического давления в левом желудочке и разви-тием ортостатической артериальной гипотензии при резком снижении постнагрузки, что приводит к рефлектор-ному повышению симпатической стимуляции и скорости изгнания крови из желудочка. D. Rosing и соавторы (1981) описывают 3 летальных исхода от некупирующегося отека легких и кардиогенного шока, которые насту-пили у больных с обструктивной ГКМП после назначения верапамила внутрь. Известны также случаи внезап-ной смерти, связанные, по-видимому, с отрицательными гемо¬динамическими или электрофизиологическими эффектами блокато¬ров кальциевых каналов (рис. 31). Опасность развития отека легких и внезапной смерти при приеме верапамила возрастает у больных со значительно повышенным давлением в легочных венах, особенно в сочетании с высоким субаортальным градиентом в выносящем тракте левого желудочка в покое.
В целом, хотя те или иные побочные действия верапамила на сердечно-сосудистую систему при дли-тельном приеме наблюдаются примерно у 25-30% больных, лишь у 5% они требуют отмены препарата (S. Be-tocchi с соавт., 1985).
Рис. 31.Возможные механизмы развития острой сердечной недостаточности и внезапной смерти больных ГКМП при лечении верапамилом. ОПСС — об¬щее периферическое сосудистое сопротивление, i — уменьшение, Т — увели¬чение
Побочные эффекты приема верапамила, не связанные с сер¬дечно-сосудистой системой, включают ус-тойчивые запоры, тош¬ноту, рвоту. Как правило, они не служат причиной прекращения лечения. В связи с рис-ком развития отека легких и внезапной смерти особую острожность следует соблюдать у больных с высо¬ким давлением наполнения левого желудочка, особенно при нали¬чии субаортальной обструкции в покое.
Тщательного врачебного контроля при терапии верапамилом требуют также больные с выраженной внутрижелудочковой обструк¬цией в сочетании с систолической артериальной гипертензией, а так¬же все паци-енты ГКМП с умеренным удлинением интервала PQ.
Возможность тяжелых осложнений фармакотерапии верапами¬лом не позволяет считать его препаратом I ряда у больных ГКМП. Большинство специалистов рекомендуют назначать его в случаях не¬возможности при-мененияадреноблокаторов или их неэффективнос¬ти (J. Goodwin, 1982 и др.). Лечение желательно начинать в стациона¬ре, назначая вначале малые дозы — 20-40 мг 3 раза в день с постепен¬ным увеличением их при хорошей переносимости каждые 48 ч до сни¬жения частоты сердечных сокращений в покое до 50-60 в 1 мин. Кли¬нический эффект наступает обычно при приеме не менее 240 мг препа¬рата в сутки. При отсутствии побочных реакций и недостаточном эф¬фекте суточную дозу увеличивают до 320-480 мг и даже 720 мг.
При длительном, в течение нескольких лет, лечении верапа¬милом у части больных — до 50% — перво-начальное относительно стойкое симптоматическое улучшение и положительный гемодина¬мический эффект могут сменяться ухудшением с возвращением к исходному состоянию, что, вероятно, связано с прогрессирова-ни¬ем заболевания (В. Losse с соавт., 1987).
С учетом благотворного влияния верапамила на диастоличес¬кую функцию левого желудочка, величину субаортального градиен¬та давления и физическую работоспособность некоторые авторы ре¬комендуют его про-филактическое назначение асимптоматичным больным ГКМП высокого риска. Такая тактика не является, одна-ко, общепринятой ввиду отсутствия убедительных доказательств поло¬жительного влияния верапамила на вы-живаемость и определенно¬го риска усугубления субаортальной обструкции.
Сведения об эффективности нифедипина у больных ГКМП не¬многочисленны. По данным S. Betocchi и соавторов (1985), на высо¬те действия 10-20 мг нифедипина, принятого под язык, отмечено значительное сниже-ние АД и общего периферического сосудистого сопротивления и увеличение частоты сердечных сокращений при от¬сутствии изменений показателей диастолической и систолической функции левого желудочка. В случаях резкого, на 25% и более, снижения общего периферического сопротивления наблюдалось воз¬растание базально-го внутрижелудочкового градиента и конечно-диа¬столического давления в левом желудочке. При менее выра-женном уменьшении периферического сосудистого сопротивления величина обструкции не изменялась. Значи-тельный вазодилатирующий эффект нифедипина, связанный с повышенным риском возникновения ос¬ложнений в результате увеличения препятствия изгнанию крови из левого желудочка, обуславливает нежелательность его применения у больных с обструктивной формой ГКМП (Е. Wigle, 1987).
Наряду с сообщениями об отсутствии влияния нифедипина на диастолические свойства миокарда боль-ных ГКМП, имеются единичные наблюдения о возможности улучшения диастолическо¬го расслабления и на-полнения левого желудочка у пациентов с необструктивной ГКМП, сопровождающейся выраженным засто¬ем в легких, которым этот препарат был назначен в связи с неэф¬фективностьюадреноблокаторов (В. Lorell с со-авт., 1985). Можно предполагать, что нифедипин вследствие своего коронародилатирующего эффекта способен улучшить диастолическую функцию миокарда в тех случаях, когда основной причиной ее нарушения служит субэндокардиальная ишемия, при условии отсутствия внут¬рижелудочковой обструкции. При этом системная вазодилатация и уменьшение постнагрузки облегчают систолическое опорожне¬ние левого желудочка и могут приводить к увеличению ФВ, сни¬жению конечно-диастолического давления и уменьшению клини¬ческих при-знаков венозного застоя в легких. Преимуществом ни¬федипина в подобных случаях является отсутствие у него свой¬ственной верапамилу способности угнетать функцию синусового узла и атриовентрикулярную проводи-мость.
В целом, ввиду повышенного риска тяжелых осложнений, свя¬занных главным образом с выраженным периферическим сосудо¬расширяющим действием, и отсутствия убедительных доказательств эффективности, применение нифедипина, даже при необструктив¬ных формах ГКМП, нежелательно. В качестве своего рода “экспе¬риментальной терапии” оно возможно только в исключительных случаях в дополнение к лече-ниюадреноблокаторами для повы¬шения их эффективности под тщательным врачебным контролем. При этом доза нифедипина не должна превышать 30-60 мг в сутки.
Имеются отдельные сообщения о благоприятном влиянии на диастолическую функцию симптоматич-ных больных ГКМП дру¬гих производных дигидропиридина — никорандила (М. Suwa с соавт., 1995) и нисолди-пина (Т. Tokushima с соавт., 1996), обус¬ловленном, очевидно, их антиишемическим эффектом.
Репрезентативные исследования клинико-гемодинамического эффекта дилтиазема при ГКМП отсутст-вуют. Согласно немногочис¬ленным наблюдениям, внутривенное введение 10 мг этого препарата и его прием внутрь в дозе 30-60 мг 3 раза в день в течение 2 нед, по данным допплер-ЭхоКГ, способствуют улучшению рас-слабления и, в меньшей степени, наполнения левого желудочка в ранней диастоле. При этом возможно неболь-шое уменьшение частоты сердечных со¬кращений без существенных изменений АД и показателей сократи¬мости в фазу изгнания (М. Suwa, 1984; М. Iwaze с соавт., 1987). Однако поскольку дилтиазем, как и верапамил, обла-дает определен¬ным отрицательным инотропным действием и способностью усугуб¬лять субаортальную об-струкцию (S. Betocchi с соавт., 1996), у боль¬ных с обструктивной ГКМП, а также с повышенным давлением’на¬полнения левого желудочка его следует применять с осторожностью.
Место дилтиазема в лечении ГКМП окончательно не опреде¬лено. Имеются данные, что в средней дозе 180 мг в сутки за 3 приема он оказывает столь же выраженное, как 240 мг верапами¬ла, благотворное влияние на диастолическое наполнение левого желудочка и одинаковый симптоматический эффект, однако в мень¬шей сте-пени улучшает физическую работоспособность больных (Н. Toshima с соавт., 1986).
