После появления первого сообщения F. Waagstein с соавторами (1975) об улучшении клинического состоя¬ния и толерантности к физической нагрузке семи больных ДКМП с выраженной застойной сердечной недостаточностью, принимавших практолол (50-400 мг 2 раза в день в течение 2-12 мес), эффек¬тивность лечения таких пациентовадреноблокаторами стала предметом активного изучения. Опубликованные спустя 5 лет результаты открытого исследования 28 больных, получивших алпренолол, метопролол, практолол или пропранолол, показали, что длитель¬ный прием этихадреноблокаторов сопровождался положитель¬ной динамикой симптомов сердечной недостаточности и показате¬лей функции левого желудочка. Этот эффект исчезал после отме¬ны препаратов (К. Swedberg с соавт.,1980). Выживаемость пациентов, лечив-шихсяадреноблокаторами, оказалась выше, чем больных, получавших только общепринятую терапию (К. Swedberg с соавт., 1979).
Последовавшие небольшие контролированные исследования (Н. Ikram и D. Fitzpatrick, 1981; Р. Currie с соавт., 1984) не смогли об¬наружить существенный клинический эффектадреноблокаторов к концу 1-го меся-ца их приема. Неожиданностью для исследовате¬лей оказалась относительно хорошая переносимость этих пре-пара¬тов у больных, которым они ранее считались противопоказанными. Как показали более поздние наблюде-ния, отсутствие клинического эффектаадреноблокаторов в этих исследованиях было обусловле¬но непродол-жительностью их применения. В эти сроки доминирует фармакологический эффект препаратов — отрицатель-ное инотроп¬ное и хронотропное действие блокады b1-рецепторов и перифери¬ческая вазоконстрикция вследствие блокады b2-рецепторов. У боль¬ных ДКМП с сердечной недостаточностью это может приводить к усугублению дисфункции миокарда, в частности, к снижению сер¬дечного выброса и ФВ при физической нагрузке и даже в покое. Та¬кой начальный неблагоприятный гемодинамический эффектблокаторов требует очень осторожного титрования их дозы и менее вы¬ражен у кардиоселективных препаратов (метопролол и др.) иадреноблокаторов с вазодилатирующими свойствами, таких как карведилол (A. Dilenarda с соавт., 1991).
При длительном леченииадреноблокаторами в течение 3 мес и более функция миокарда постепенно улучшается, что является след¬ствием их биологического эффекта. Это проявляется увеличением удар¬ного объе-ма сердца и снижением заклинивающего давления в “легоч¬ных капиллярах” и правом предсердии (F. Waagstein с соавт., 1989; Е. Eichhom с соавт., 1994). Как правило, уменьшается и общее перифери¬ческое сосудистое сопро-тивление. Это отмечалось даже при примене¬нии препаратов, не обладающих дополнительными вазодилати-рующи¬ми свойствами, что, вероятно, связано с улучшением кардиогемодина¬мики и снижением активности симпатико-адреналовой системы.
Наиболее постоянным гемодинамическим эффектом длитель¬ного примененияадреноблокаторов яв-ляется повышение ФВ ле¬вого желудочка, которое наблюдается к концу 3-го месяца лечения и в дальнейшем может еще нарастать. Прирост величии этого показа¬теля может достигать 30% (М. Sigmund и Т. Reineker,1992) и в сред¬нем составляет около 5-9%, что значительно больше, чем при при¬менении любых других медикаментоз-ных методов лечения сердеч¬ной недостаточности, даже таких действенных, как ингибиторы АПФ, под влияни-ем которых ФВ возрастает в среднем на 2% (Captopril-Digoxin Multicenter Research Group, 1988). В части иссле-дований от¬мечено также улучшение диастолического расслабления и толерант¬ности к физической нагрузке (В. Anderson с соавт., 1994, и др.). Пос¬леднее сопровождается увеличением кислородного пульса и свойственно в основном кардиоселективнымадреноблокаторам, не препятствующим опосредованной 2-адренорецепторами перифери¬ческой вазодилатации во время нагрузки, или препаратам с допол¬нительными со-судорасширяющими свойствами (F. Waagstein с со¬авт., 1993; М. Metra с соавт.,1994, и др.).
Высокая эффективностьадреноблокаторов у больных ДКМП получила убедительное подтверждение после обнаружения способ¬ности этих препаратов оказывать положительное влияние на клини¬ческое течение заболевания и выживаемость больных, включая слу¬чаи IV класса NYHA, в крупных плацебо-контролированных иссле¬дованиях, охватывающих более 200 больных с застойной сердечной недостаточностью, большинство из которых страдали ДКМП (табл. 15). Так, применение метопролола в исследовании MDC (Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy Study, 1993) способствовало уменьшению частоты летальных исходов и потребности в транс-план¬тации сердца на 34%, что практически достигало уровня достоверно¬сти (F. Waagstein с соавт., 1993). Хотя в исследовании CIBIS-1 (The Cardliac Insufficiency Bisoprolol Trial, 1994) новый кардиосе¬лективныйадреноблокатор бисопролол не оказывал статисти¬чески достоверного влияния на общую леталь-ность в объединен¬ной группе больных с застойной сердечной недостаточностью ко¬ронарогенного и некорона-рогенного генеза, в подгруппе больных ДКМП его эффект был более выраженным, что проявлялось сни¬жением летальности на 52% (Р=0,01). Еще более хорошие ре¬зультаты были получены при применении карведилола (М. Packer с соавт., 1996). По данным исследователей, включение карведило¬ла в терапию больных с застойной сер-дечной недостаточностью, независимо от ее причины (ИБС или ДКМП), приводило к сни¬жению летальности на 65%. Такой эффект этого некардиоселек¬тивногоадреноблокатора может быть отчасти связан с его свой¬ствами периферического вазодилататора за счет блокады 1-адре¬норецепторов, а также дополнительной антиок-сидантной активностью. Клиническую значимость этих дополнительных свойств карведилола, как и дру-гихадреноблокаторов 3-го поко¬ления, обладающих способностью к вазодилатации путем стиму¬ляции пери-ферических 2-рецепторов (целипролол) или прямого действия на сосудистую стенку (небиволол, буциндолол), позво¬лят определить лишь специальные контролированные сопостави¬тельные исследования.
Таблица 15. Клиническая эффективность -адреноблокаторов при застойной сердечной недоста-точности, в значительной части случаев обусловленной ДКМП, по данным наиболее крупных (n>200) плацебоконтролированных исследований
Исследование и препарат п Класс NYHA Дозы препарата Сред-няя про-дол¬жи-тель¬ность лече-ния, мес Из-мене ние об-щей ле-таль¬нос-ти Другие ре-зультаты
% боль¬ных ДКМП Сред¬няя ФВ На¬чаль¬ная мак¬си-маль¬ная сред¬няя
MDC (Metoprolol in Dilated Car-diomyopathy, F. Waagstein с соавт., 1993), метопролол 383 100 II-III 22% 5 мг в день 50мг3 раза в день 108 мг в день 15 +19%, НД Уменьшение суммарной частоты смерти или трансплан-гации серд-ца н< 34% (Р=0,058)
CIBIS-1 (The Cardiac Insuf-ficiency Bi-soprolol Trial, 1994), бисо-пролол 641 36 III 25% 1,25мг вдень 5 мг в день 3,8 мг в день 21 -20%, НД Уменьшение частоты ухудшения сердечной недостаточ-нос¬ти на 31% и час-тоты госпи-тализа¬ций по этому поводу на 32% (Р<0,01)
Группа по изучению карведилола в США(М. Packer с со-авт., 1996), карведилол 1094 53 II-IV 23% 6,25 мг 2 раза в день 50 мг 2 раза в день 50 мг 2 раза в день 6,5 -65% Р= 0,0001 Уменьшение частоты госпитали-заций по поводу бо¬лезни серд-ца нг 28% (Р=0,036)
Следует отметить, что благотворное влияниеадреноблокаторов на прогноз у больных ДКМП было аддитивным по отноше¬нию к эффекту ингибиторов АПФ, которые получили практичес¬ки все больные в этих исследованиях.
Относительно небольшое количество больных в каждом отдель¬ном исследованииадреноблокаторов при застойной сердечной не¬достаточности, даже из числа наиболее крупных (см. табл. 15), значительно лимити-ровало их способность выявить клинический эф¬фект этих препаратов. В связи с этим были предприняты две попыт¬ки мета -анализа результатов нескольких подобных контролирован¬ных исследований. В первом из них (J. Cleland с соавт., 1996), кро¬ме трех перечисленных в табл. 15 исследований, использованы данные кооперативно-го Австралийского и Новозеландского иссле¬дования эффективности карведилола по сравнению с плацебо у 415 больных застойной сердечной недостаточностью вследствие ИБС (Australia-New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group, 1995), свидетельствовавшие об отсутствии достоверного влияния этого препарата на общую летальность. Как показали результаты мета¬анализа, базировавшегося более чем на 2500 наблюдениях застой¬ной сердечной недостаточности различных выраженности и этиоло¬гии, применениеадреноблокаторов в среднем в течение 13 мес способствовало снижению летальности на 37% (Р=0,01), что соот¬ветствовало спасению 45 жизней на 1000 лечившихся. Это превы¬шает эффективность ингибиторов АПФ в исследовании SOLVD (SOLVD Investigators, 1991), по данным которого применение эна¬лаприла способствовало спасению 35 жизней на 1000 лечившихся.
В метальфа-анализ D. Zarembski с соавторами (1996) вошли дан¬ные 11 проспективных плацебо-контролированных исследований эффективностиадреноблокаторов у 623 больных с ФВ менее 40%, лечив-шихся не менее 3 мес, большая часть которых (79%) страдала ДКМП. Около половины этих больных принимали ме¬топролол, остальные — буциндолол, карведилол или в единичных случаях небиволол. Как показали получен-ные результаты, вклю¬чение в общепринятую терапию сердечной недостаточностиадреноблокаторов способ-ствовало существенному улучшению функ¬ционального состояния больных, о чем свидетельствовало умень¬шение средней величины функционального класса NYHA с 2,6 до 2,0 при отсутствии его динамики у прини-мавших плацебо. Это сопровождалось увеличением ФВ левого желудочка, которая к концу наблюдения значи-тельно превышала ее величину в группе больных, принимавших плацебо.
Возможными механизмами терапевтической эффективностиадреноблокаторов у больных ДКМП с застойной сердечной недо¬статочностью, обусловленными снижением патологически повышен¬ной активности симпатико-адреналовой системы, являются:
1) возрастание эффективности механической работы левого же¬лудочка вследствие уменьшения потреб-ления миокардом кис¬лорода и сохранения энергии, необходимой для процессов син¬теза и репарации. Опреде-ленное значение при этом имеет по¬вышение потребления миокардом глюкозы вместо свободных жирных ки-слот как более энергетически выгодного субстрата окисления (Е. Eichhorn с соавт., 1994);
2) восстановление сниженной под влиянием гипернорадреналинемии плотности b1-адренорецепторов в миокарде и тем самым его инотропного ответа наагонисты (S. Ishida с соавт., 1993; Р. Merlet с соавт., 1993). Длительное применениеадреностимуляторов для улучшения гемодинамики таких больных, на¬оборот, приво-дит к уменьшению плотностирецепторов, с чем в значительной степени связана малоперспективность по-добно¬го подхода к лечению сердечной недостаточности;
3) уменьшение выработки ренина и опосредуемой симпатико-адреналовой и ренин-ангиотензиновой системами периферичес¬кой вазоконстрикции;
4) защита от кардиотоксического действия циркулирующих ка¬техоламинов, уровень которых в крови больных застойной сер¬дечной недостаточностью значительно повышен;
5) улучшение диастолического расслабления и наполнения же¬лудочков;
6) торможение развития апоптоза, то есть запрограммированной гибели кардиомиоцитов, благодаря предупреждению вызывае¬мой катехоламинами активации свободно-радикальных процес¬сов, отмечающейся также при ишемии и реперфузии, которая развивается в субэндокарде даже при неизмененных коронар¬ных со-судах. Этот эффект, установленный пока в основном в эксперименте, свойственен различ-нымадреноблокаторам, но наиболее выражен у карведилола, возможно, благодаря его до¬полнительным ан-тиоксидантным свойствам;
7) предотвращение потенциально фатальных желудочковых аритмий.
При оценке клинической эффективности антиаритмических препаратов 1-й группы (энкаинида, фле-каинида и морицизина), а также антагонистов кальция иадреноблокаторов у больных, пе¬ренесших инфаркт миокарда, с ФВ менее 40% в исследовании CAST (Cardiac Arrhythmia Suppression Trial, A. Epstein с соавт.,1991) оказалось, что толькоблокаторы способны были снижать общую летальность, риск внезапной сердечной смерти и нефатальной оста¬новки кровообращения. Кроме мембраностабилизирующего эффек¬та, антиаритмиче-ское действиеадреноблокаторов в отношении же¬лудочковых эктопических аритмий, установленное у боль-ных ДКМП в ряде исследований (К. Kihara с соавт., 1992, и др.), обусловлено снижением содержания в кардио-миоцитах АМФ в результате бло¬кады b1-адренорецепторов, уменьшением ишемии миокарда и улуч¬шением функции барорецепторного рефлекса. Кроме того, блокада Р -рецепторов под влиянием отдельных препаратов этой группы спо¬собствует снижению триггерной активности в пораженном сердце (V. Molina-Viamonte с со-авт.,1991).
Предикторы эффективностиадреноблокаторов у больных ДКМП окончательно не установлены. Как показали результаты ис¬следования Е. Eichhorn с соавторами (1995), выраженность улучше¬ния систолической и диастолической функции левого желудочка коррелировала с исходными уровнями систолического АД и конеч¬но-диастолического давления в левом желудочке и длительностью изометрического расслабления. По данным A. Di Lenarda с соавтора¬ми (1996), она была большей также у пациентов I-II класса NYHA, по сравнению с больными III-IV класса, и с ФВ более 20%, по сравнению с ФВ ниже 20%. Этого не смогли, однако, обнаружить Т. Yamada и соавторы (1993), результаты исследования которых по¬казали, что единственно надежным предик-тором является относи¬тельно малая распространенность интерстициального фиброза в ЭМБ.
Специальные контролированные исследования сравнительной эффективности различ-ныхадреноблокаторов при ДКМП единич¬ны. Имеются сведения, что некардиоселективныеблокаторы не ус¬тупают кардиоселективным (Т. Yoshikawa с соавт., 1995) и, в целом, менее эффективны, чем препараты III поколения с вазодилатирую¬щими свойствами (карведилол, бусиндолол, целипролол и др.). Су¬щественное не-благоприятное влияние на течение застойной сердеч¬ной недостаточности и ее исходы оказывает наличие ублокатора внутренней симпатомиметической активности (Xamoterol in Severe Heart Failure Study Group, 1990), в связи с чем применение подобных препаратов у таких больных не рекомендуется.
Исходя из приведенных данных, включениеадреноблокаторов в лечение больных ДКМП показано при застойной сердечной недостаточности практически любой выраженности, кроме крайне тя¬желой, однако только после достижения стабилизации с помощью общепринятой терапии ингибиторами АПФ, диуретиками и дигокси¬ном. Поскольку недостаточная изученность не позволяет оценить эффектблокаторов у больных IV класса NYHA и со склонностью к брадикардии, при назначении этих препаратов таким пациентам сле¬дует быть особенно осторожным. Прием их следует начинать с ма¬лых доз (метопролол — 5 мг 2 раза в день, карведилол — 3,125-6,25 мг 2 раза в день, бисопролол — 1,25 мг в день) с последующим, очень осторожным и медленным, не чаще чем каждые 1-2 нед, их повышением до максимально переносимых или желаемых доз, эф¬фективность которых в отношении выживаемости была доказана в многоцентровых исследованиях. Для указанных препара-тов эти дозы составляют, соответственно, 50 мг 2-3 раза в день, 25-50 мг 2 раза в день и 5 мг в день. Имеются данные о зависимости величины приро¬ста ФВ и снижения летальности от дозыблокатора, в частности, кар-ведилола (М. Bristow с соавт., 1995) и буциндолола (М. Bristow с соавт., 1994). Клинический эффект и повыше-ние ФВ левого желу¬дочка наблюдаются обычно лишь спустя 3 мес лечения.
Как показали многочисленные клинические исследования, при соблюдении необходимых предосто-рожностей тщательно отобранные больные с застойной сердечной недостаточностью, в целом, хорошо перено-сят лечениеадреноблокаторами, и у 85% из них удается достичь “целевых” доз. У части больных, преимуще-ственно с выра¬женной застойной сердечной недостаточностью, применение этих препаратов оказывается не-возможным из-за развития артериальной гипотензии или усугубления застойной сердечной недостаточности. Частота этих побочных действий зависит от тяжести сердечной недо¬статочности, составляя 5-15% у больных с начальной сердечной недостаточностью и достигая 50% при тяжелой. Опасность их воз¬никновения, обуслов-ленная начальным кардиодепрессивным эффек¬том препаратов, наибольшая в первые 2-6 нед лечения, после чего при продолжении терапии функция миокарда, как правило, улучша¬ется. При развитии побочных эффектов не следует спешить с отме¬нойблокатора, а вначале попытаться их устранить с помощью из¬менения доз “фо-новой” терапии диуретиками и ингибиторами АПФ, увеличивая их в случаях нарастания проявлений сердечной недоста¬точности и уменьшая при артериальной гипотензии.
Получить неопровержимые доказательства способностиадреноблокаторов улучшать прогноз боль-ных с застойной сердечной недостаточностью и обосновать рекомендации по их применению у таких пациентов позволят результаты трех крупных, недавно на¬чавшихся плацебо-контролируемых многоцентровых исследова-ний с использованием новой формы метопролола с пролонгированным действием (MERIT-HF-Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trialin Heart Failure), бусиндолола (BEST — Beta-blocker Evaluation Survival Trial) и бисопролола (CIBIS-II). До завершения этих ис¬следований назначениеадреноблокаторов больным с застойной сер¬дечной недостаточностью следует по-прежнему считать своего рода “экспериментальной” терапи-ей, которую пока нельзя рекомендовать для расширенного клинического применения.
